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• 1,HBV感染与胆汁酸的关系

HBV感染与胆汁酸的关系

HBV感染是世界上最常见的慢性病毒性感染,据估计已有20亿人被感染，超过3.5亿人是HBV的慢性携带者［1］，我国为HBV感染高发地区。胆汁酸是胆汁的主要成分之一，主要作用是促进脂类物质的消化和吸收。近年研究发现，胆汁酸与HBV有着密切联系，不同种类胆汁酸与HBV作用产生不同结局。本文针对HBV感染与胆汁酸关系的研究进展作一综述。

1 胆汁酸合成及肝肠循环

胆汁酸通过经典途径和替代途径合成。经典途径由胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)启动，合成胆汁酸池中绝大多数的胆汁酸，CYP7A1在此途径中起限速作用。替代途径由甾醇27-羟化酶(CYP27A1)启动。

肝脏内的胆固醇在羟化酶的作用下，经过还原、羟化、侧链修饰和加辅酶A等反应转化为初级胆汁酸［2］，即胆酸(choleic acid, CA)和鹅去氧胆酸（CDCA）。替代途径产生的初级胆汁酸主要为CDCA。绝大部分初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型胆汁酸，贮存于胆囊中。部分结合型胆汁酸在空肠、回肠及结肠上段发生脱结合反应，形成非结合型初级胆汁酸，经肠道微生物修饰转化为次级胆汁酸［3］，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)等（图1）。

图1 胆汁酸合成途径

胆汁酸的肝肠循环十分高效，约有95%的胆汁酸被重吸收，仅有5 %左右随粪便排出。大部分胆汁酸在回肠末端通过顶端钠离子依赖胆汁酸转运蛋白（ASBT）以主动转运的方式进入小肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)结合，最后经有机溶质转运蛋白α/β(OSTα/OSTβ)转运进入门静脉。少部分胆汁酸则以被动扩散的形式在结肠内被吸收，经门静脉进入窦状隙。位于肝细胞基底膜上的Na+/牛磺酸共转运多肽(NTCP)及有机阴离子转运多肽(OATP)将位于窦状隙的胆汁酸转运至肝细胞，随后将其运输至肝毛细胆管处，由胆汁酸外排泵(BSEP)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)转运至肝细胞外形成胆汁，随进食再次排入肠道，完成胆汁酸的肝肠循环［4-5］（图2）。

图2 肝肠循环

2 HBV影响胆汁酸代谢

2.1 HBV通过结合NTCP影响胆汁酸代谢

NTCP分布于肝细胞基底膜，其分子结构跨越细胞膜9次。NTCP是胆汁酸的转运蛋白,以2∶1的比例转运Na+和胆汁酸［6］。若NTCP敲除，机体通过上调非Na+依赖的胆汁酸转运蛋白OATP的表达，仅能以较低效率维持胆汁酸代谢，可导致体内胆汁酸清除率下降［7］。此外，NTCP作为HBV功能细胞受体，特异性地与HBV大蛋白中的pre-S1结构域相互作用，介导HBV和HDV入胞［8］。这表明NTCP的胆汁酸转运功能与介导HBV入胞的功能重叠。因此，当NTCP与HBV结合后，HBV以浓度竞争的方式减少NTCP对胆汁酸的摄取，进而导致胆汁酸代谢的变化［9］。

另一方面，HBV结合NTCP后引发肝细胞内胆汁酸和胆固醇代偿性增加，Oehler等［10］在HBV感染者的肝脏穿刺活组织检查结果中验证了此变化，并明确了HBV pre-S1结构域为触发这种代谢变化的病毒成分。其可能的机制是：细胞内胆汁酸含量减少，阻碍了胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)的激活与核易位，导致小异二聚体伴侣(SHP)下降；SHP是CYP7A1的转录抑制分子，与肝细胞核因子 4α和肝受体类似物1相互作用，从而抑制CYP7A1表达［11-12］；SHP的下调使CYP7A1表达增加，从而促进胆固醇向胆汁酸转化，导致胆汁酸合成增加。胞内胆汁酸的减少造成了脂质代谢的改变，机体通过诱导肝细胞内固醇调节元件结合蛋白2、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶和低密度脂蛋白受体的基因表达，引起胞内胆固醇合成及胞外胆固醇摄取的增多。

2.2 HBV感染诱导肝损伤导致胆汁酸代谢异常

HBV感染诱导的肝损伤过程非常复杂，通路、信号转导以及基因改变扰乱了肝内的精细平衡，最终导致肝损伤和功能障碍［13］。HBV通过逃避宿主免疫反应建立慢性持续感染，引起免疫反应导致肝损伤［14］。细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞参与了这一过程［15-16］，细胞因子的释放进一步加剧肝损伤及炎症。此外，辅助性T淋巴细胞、B淋巴细胞和抗原提呈细胞也与HBV的感染及肝损伤有关［17］。在重型肝炎中，宿主免疫反应亢进使得抗-HBs大量产生，导致肝组织局部过敏、坏死，或在肝窦内沉积过多的抗原-抗体复合物，造成微循环障碍，导致肝脏缺血、坏死。

当HBV引起肝损伤时，肝脏摄取胆汁酸能力减弱，胆汁酸清除率下降，同时毛细胆管中的胆汁酸反流入血，使血液中胆汁酸含量增加。HBV感染带来的慢性炎症或损伤的持续刺激导致肝脏内纤维结缔组织异常增生，正常的肝实质被瘢痕组织所取代，最终导致肝硬化［18］，当并发门静脉高压且侧支循环形成后，肠道重吸收的胆汁酸绕过肝脏直接进入体循环，使得血液中胆汁酸含量增加。

3 胆汁酸影响HBV的生物合成

3.1 胆汁酸对HBV感染的双向作用

胆汁酸对HBV具有双向调节作用。Kim等［19］将转染HBV的人肝细胞株放置于不同浓度的CDCA中处理，发现HBV的荧光素酶活性和mRNA、HBV X蛋白、HBV核心蛋白水平呈浓度依赖性升高，证明胆汁酸可以促进HBV的基因表达与转录，并且能降低宿主对IFNα抗病毒治疗的敏感度。相反，体外研究［9］表明胆汁酸对HBV感染呈浓度依赖性抑制。Yan等［20］发现大多数胆汁酸通过干扰pre-S1脂肽与NTCP结合来抑制HBV感染，不同种类胆汁酸结合NTCP的亲和力决定了其抑制HBV感染的效率；用不同种类的胆汁酸［牛磺胆酸、熊去氧胆酸(UDCA)、牛磺熊去氧胆酸］进行干预，在无明显细胞毒性的浓度下，牛磺熊去氧胆酸抑制HBeAg分泌的效果最显著；而牛磺石胆酸能显著降低细胞膜表面NTCP的表达。胆汁酸对HBV感染抑制和促进的结局差异说明胆汁酸种类的不同可能导致HBV感染的不同结局。

3.2 胆汁酸通过FXR影响HBV的表达

FXR是核受体超家族的成员，参与调节体内胆汁酸代谢［21］。胆汁酸是FXR的天然配体。

FXR是HBV的前病毒因子［22］，胆汁酸通过FXR引导HBV表达的不同结局。Reese等［23］发现CDCA激活FXR可以提高HBV的生物合成水平。进一步研究［19］发现胆汁酸诱导HBV生物合成的作用靶点为FXRα1。相反，FXR激动剂6α-乙基鹅去氧胆酸抑制HBV mRNA、DNA和蛋白质生产，缩小共价闭合环状DNA（cccDNA）池，并在一定程度上逆转了HBV诱导的FXR及其调控基因的改变［24］。其可能的机制是：HBV进入肝细胞后，在细胞质内脱去包膜蛋白及核衣壳，进入细胞核的HBV DNA在DNA聚合酶作用下，形成cccDNA并作为HBV转录的模板，转录为不同分子量的RNA。FXR被胆汁酸激活后，作用于病毒基因上的2个位点，增强pre-S1、pre-S2启动子的活性和HBV核心启动子的转录，增加前基因组RNA合成并促进HBeAg的表达，进而影响病毒复制水平［25-26］。另一方面，胆汁酸也可以通过持续下调FXR或减少EnhⅡ/Cp处FXR的数量，抑制EnhⅡ/Cp激活，从而降低cccDNA的转录活性，减少病毒基因表达及蛋白质合成［22］。体内大部分的胆汁酸由NTCP转运，因此，NTCP除了参与HBV前期感染环节，也可通过转运胆汁酸激活上述路径，参与后期HBV转录调控环节［27］。此外，CDCA诱导的JNK/c-Jun通路可以提高EnhⅡ/Cp活性，与FXR促进HBV复制具有协同作用［19］。

不同种类胆汁酸对FXR的调节结局不尽相同，其可能的原因是：（1）不同结构的胆汁酸对FXR的调节作用不同。研究［28］表明，游离型胆汁酸(CA、DCA、CDCA)上调FXR表达，而结合型胆汁酸 (甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸) 则下调FXR表达。（2）不同种类的胆汁酸激活FXR的效率不同。CDCA可完全激活FXR，是FXR的最适配体；而DCA、CA、UDCA只能部分激活FXR，激活效率依次递减［29-31］。除上述因素外，当FXR处于过表达状态，可能无法正确反映胆汁酸激动剂对FXR表达的调节作用，或仅在较短时间内（24或48 h内）监测胆汁酸对病毒基因的影响，可能无法监测到后期FXR作用于EnhⅡ/Cp的反馈调节回路。

FXR的激活与表达是调节宿主HBV感染的关键代谢途径，任何引起平衡变化的因素，包括胆汁酸和FXR病理及生理的变化，都可能对HBV复制产生影响。

4 胆汁酸在HBV感染诊断中的作用

血清总胆汁酸（TBA）可以较敏感地反映HBV宿主的肝功能及炎症状态，TBA的持续升高提示预后不良。研究［32］表明，HBV感染者的TBA与ALT、血清Alb、胆碱酯酶呈明显的相关性，慢性乙型重型肝炎死亡组患者TBA水平明显高于存活组。最近一项大型回顾性队列研究［33］证明，在接受常规抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中，TBA的持续升高是肝细胞癌发生的独立危险因素。联合检测TBA及血清前白蛋白可以在一定程度上提示肝脏合成及代谢功能的早期损害［34］。另外，有文献［35］报道，次级胆汁酸如LCA、DCA等可作为反映肝损伤类型的生物标志物。

胆汁酸在一定程度上可以反映肝纤维化并提示肝硬化进展。有研究［36］报道，TBA与肝纤维化分期存在良好相关性。欧晓娟等［37］通过对比肝功能与肝穿病理结果发现，慢性乙型肝炎患者TBA水平随肝脏纤维化程度加重有增高的趋势，且各纤维化分级间差异有统计学意义，认为TBA反映了肝细胞的损伤程度和肝细胞炎症的持续时间，间接反映肝纤维化程度。说明TBA可作为判断慢性乙型肝炎患者肝脏炎症程度及纤维化程度的指标之一。临床研究［38］发现，在乙型肝炎肝硬化不同分期中，5种胆汁酸，包括甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸，均发生显著变化，并通过肝硬化患者的独立队列进行了验证，表明血清胆汁酸与乙型肝炎肝硬化的病理进展有关，强调了胆汁酸作为肝硬化分期和监测病情进展生物标志物的潜力。

5 胆汁酸在HBV感染治疗中的作用

UDCA具有保肝利胆、抗凋亡、调节免疫等作用，临床上广泛用于治疗肝病［39］。UDCA是一种无毒的亲水性胆汁酸, 可置换有毒疏水性胆汁酸，从而减少回肠对有毒内源性胆汁酸的重吸收。UDCA可改善乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床症状和肝功能，明显降低乙型肝炎肝硬化患者的GGT和ALP水平，并且在降酶方面作用持久而有效［40］。但值得注意的是，UDCA治疗HBV是否有效尚无定论。一项体外实验［9］表明，以UDCA的正常人体血药浓度处理细胞，UDCA对HBV感染有一定抑制作用，但抑制率不足50%。UDCA治疗显著改善了血清转氨酶活性，但对HBV DNA清除没有影响［41］，甚至富含UDCA的饮食可导致HBV转基因小鼠肿瘤的生长［42］，尽管其机制可能与增强HBV复制无关。这些研究结果说明，针对HBV感染者，UDCA可以通过改善肝功能减缓病情进展，但在控制疾病病因方面的作用仍待考量。

6 小结

综上所述，HBV感染与胆汁酸有密切联系，改变胆汁酸代谢状态可能有助于改变HBV感染及生物合成的结果，通过胆汁酸代谢状态可反映宿主肝功能及疾病预后。胆汁酸与HBV相互作用的生物学机制尚未完全明确, 但胆汁酸及其衍生物有望成为治疗HBV及改善乙型肝炎炎症状态的一个新靶点。

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引证本文：李硕, 李志国, 叶永安. HBV感染与胆汁酸的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2561-2564.

本文编辑：王亚南

公众号编辑：邢翔宇